Semagliutido priemaišos

Semagliutido priemaišos|Simeglutido priemaišų kontrolė|Priemaišų pritaikytos sintezės ir struktūros patvirtinimas|Mokslas{0}}Peptidas

Soma Lutide (Simeglutide) priemaišų kontrolė -, skirta GLP-1 vaisto kokybės tyrimui, generinių vaistų pateikimui.Science-Peptide suteikia pritaikytą su Soma Lutide susijusių priemaišų sintezę, įskaitant trūkstamus peptidus, oksiduotas priemaišas, riebalų rūgščių šveitimo produktus, su PEG grandine susijusius struktūrinius priemaišų duomenis ir kt. Galime padėti jūsų priemaišų profilio tyrimui. Sveiki atvykę į mus susisiekti.

Semaglutidas (taip pat žinomas kaip Semaglutidas) šiais metais degė. „Novo Nordisk“ remiasi juo, kad padidintų rinkos vertę antriesiems pasaulyje vietiniams generinių peptidinių vaistų gamintojams, beveik nežiūrėdami į tai. Geriamoji vaisto forma ir injekcinė vaisto forma yra didelės rinkos. Pasibaigus patento galiojimo laikui, kas pirmas galės atlikti kokybišką tyrimą, kas turės galimybę paimti pirmąjį generinį.

 

Tačiau somatostatino kokybės tyrimas, atvirai kalbant, yra sunkesnis nei daugelio peptidų. Tai 31-peptidas su riebalų rūgščių grandine (oktadekandio rūgštimi) ir PEG jungikliu. Ši struktūra lemia, kad jos priemaišų spektras yra ypač gausus - trūksta peptidų, oksiduotų priemaišų, riebalų rūgščių išsiskyrimo produktų, su PEG grandinėmis susijusių priemaišų, kiekvienas dimeras turi turėti kontrolę, kiekvienas turi būti skaidrus. Ypač PEG grandinė, kurios nėra įprastuose peptiduose, yra unikali Somalutide.

 

Esame sukaupę daug patirties kompleksinių peptidinių priemaišų sintezėje. Mes specializuojamės somatostatino tyrime ir žinome, kokie yra jo priemaišų profilio sunkumai ir kokie yra pagrindiniai kontrolės elementai. Galime pritaikyti įvairių Semaglutide Inpurities kontrolės priemonių sintezę pagal jūsų poreikius su struktūriniais patvirtinimo duomenimis ir padėti jums nustatyti metodą, kad jums būtų mažesnė tikimybė, kad pateikdami paraišką gausite priedą.

Somatostatino molekulinė struktūra lemia, kad jo priemaišų profilis yra daug sudėtingesnis nei įprastų peptidų. Kai atliekame priemaišų tyrimus, daugiausia dėmesio skiriame šioms kategorijoms:

Trūksta peptido
31 aminorūgštis, iš kurių sintezės proceso metu praleidžiama bet kuri, yra priemaiša. Trūkstamų peptidų sulaikymo laikas HPLC buvo plačiai paskirstytas, skirtingose ​​padėtyse trūkstamų peptidų poliškumas buvo skirtingas. Kai kurių trūksta N-gale, kai kurių – viduryje, o kai kurių – prie riebalų rūgščių prisitvirtinimo vietos. Gavome užsakymą iš kliento, kuris paprašė keliolikos trūkstamų peptidų skirtingose ​​​​padėtyse, kad nustatytų visas galimas trūkstamas priemaišas.

Oksiduojančios priemaišos
Somalutido sekoje yra metionino (Met), kuris yra jautrus oksidacijai į sulfoksidą, o vėliau į sulfoną. Oksiduotų priemaišų dažnai atsiranda stabilumo tyrimuose ir po tam tikro laiko auga. Atlikome palyginimą, pagreitintomis sąlygomis mėnesį oksidacijos smailė gali išaugti iki daugiau nei 0,3%, be kontrolės.

Riebalų rūgščių išsiskyrimo produktai
Somatostatino riebalų rūgščių šoninė grandinė (oktadekandio rūgštis) yra prijungta prie lizino per jungiklį, ir ši modifikacija gali iš dalies išsiskirti sintezės ar saugojimo metu. Problematiškiau, kad išsiliejimas gali vykti skirtingose ​​vietose - tarp riebalų rūgšties ir jungiklio bei tarp jungties ir peptido -, todėl susidaro skirtingos priemaišos. Savo klientams susintetinome keletą su riebalų rūgštimis{4}} susijusių priemaišų – nuo ​​visiško išsiskyrimo iki mažos dalies.

su PEG grandine{0}}susijusios priemaišos
Tai specifiškiausia somatostatino priemaišų rūšis. Jame yra PEG (polietilenglikolio) jungtis, o sintezės metu PEG grandinė gali nutrūkti, sutrumpėti arba polimerizuotis, todėl susidaro daugybė susijusių priemaišų. Šių priemaišų nėra įprastuose peptiduose, tačiau jos būdingos tik somatostatinui, todėl jas sunku ištirti atliekant kokybės tyrimus. Mes sukūrėme įvairius PEG grandinės ištrynimo, PEG grandinės sutrumpinimo ir PEG grandinės oksidacijos variantus.

Dimerai/polimerai
Dvi ar daugiau somatostatino molekulių susikaupia, kad susidarytų dimeras arba didesnis. Dimero molekulinė masė yra du kartus didesnė už pagrindinės smailės, o dažnai tai yra plati smailė pagal HPLC, todėl ją reikia specialiai atskirti ir išgryninti, kad būtų galima naudoti kaip kontrolę. Paruošėme dimerus ir prireikė kelių valymo ciklų, kad būtų pasiektas didesnis nei 95 % grynumas.

Deamiduotos priemaišos
Asparaginas (Asn) ir glutaminas (Gln) lengvai deamidinami rūgštinėmis arba kaitinimo sąlygomis, todėl susidaro izomerai. Somatostatino sekoje yra keletas Asn ir Gln, o deamidacijos priemaiša dažnai atsiranda atliekant priverstinio skilimo testą, todėl priemaišos vietai nustatyti turi būti naudojamas kontrolinis produktas.

Diastereoizomerai
Ilgos grandinės sintezės metu atskiros aminorūgštys gali būti racemizuojamos, todėl susidaro diastereoizomerai. Tokių priemaišų kiekis paprastai nėra didelis, tačiau deklaruodami paklaus ekspertai, o patvirtinimui geriau turėti kontrolinį produktą.

Daugelio šių priemaišų negalima nusipirkti, todėl jas reikia susintetinti pagal užsakymą. Mes jau atlikome daug projektų, susijusių su somatostatino priemaišų pritaikymu, apimdami visas aukščiau nurodytas kategorijas.

Peptidų serijos ištrynimas
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, su MS ir BMR patvirtinimu. Mes susintetinome peptidų rinkinį su 5 aminorūgščių atstumu nuo N-galo iki C-galo.

Oksiduojančios priemaišos
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95 %, o oksidacijos laipsniui patvirtinti galime pateikti LC-MS spektrą. Sulfoksidas ir sulfonas yra atskirti HPLC, ir mes galime padaryti abu.

Riebalų rūgščių išsiskyrimo produktai
Tai yra pagrindinis Somalutide priemaišų akcentas. Riebalų rūgščių grandinė gali būti visiškai arba iš dalies išjudinta. Galime susintetinti daugybę variantų, skirtų skirtingoms išliejimo pozicijoms. Viename sudėtingiausių projektų, kuriuos kada nors atlikome, klientas paprašė mūsų susintetinti priemaišą, kurios riebalų rūgščių grandinėje trūksta 6 anglies atomų, ir prireikė dviejų mėnesių, kad ją sutvarkytume.

su PEG grandine{0}}susijusios priemaišos
Tai viena sunkiausių somatostatino priemaišų, tai ir mūsų stiprybė. Gali trūkti PEG grandinės, ji gali būti sutrumpinta, nutrūkusi, oksiduota, gali atsirasti įvairių variantų. Mes padarėme priemaišą, kurioje visiškai nėra PEG grandinės (ty de-PEGilintas somatostatinas), variantas, kurio PEG grandinės ilgis sumažintas perpus, o produktas su PEG grandine oksiduotas. Klientui buvo suteikti šie valdikliai, o su PEG{6}}susijusių priemaišų spektras buvo visiškai nustatytas.

Dimeris
Dimerai, susidarę kryžminio -sujungimo arba ne-kovalentinės sąveikos būdu, gali būti paruošti įvairiais metodais ir izoliuoti bei išgryninti, kad būtų užtikrintas didelis grynumas. Dimerus valyti sunku, tačiau turime patirties, kaip atskirti monomerus.

Deamiduotos priemaišos
Sekos Asn ir Gln vietoms galime paruošti deamiduotų priemaišų kontrolę priverstinio skaidymo arba tikslinės sintezės būdu. Molekulinės masės skirtumas po deamidacijos yra tik 1, o tai nėra lengva atskirti pagal MS, todėl dažniausiai patvirtinimui naudojame BMR arba specialias chromatografines sąlygas.

Dther pritaikytos priemaišos
Jei tyrime radote naują nežinomą priemaišą, galime padėti išanalizuoti struktūrą ir ją susintetinti. Atsiųskite mums pavyzdį, mes atliksime LC-MS analizę, spėliosime struktūrą, tada kryptinę sintezę ir palyginsime sulaikymo laiką ir masės spektrą, kad patvirtintume susitarimą. Šį procesą atlikome daug kartų ir sėkmės rodiklis yra gana didelis.

Analitinio metodo kūrimas ir patvirtinimas
Nustatant HPLC arba LC-MS metodą, priemaišų kontrolė reikalinga lokalizacijai, atskyrimui nustatyti, tiesinio diapazono patikrinimui ir regeneravimui. Be valdymo metodo patvirtinimo trūksta dalies. Daugelis klientų prašo mūsų pirmiausia atlikti keletą pagrindinių nešvarumų, kad nustatytų metodą, o tada lėtai užpildyti likusią dalį.

Heterogeninė masių spektrometrija
Kai deklaruojamas generinis vaistas, būtina atlikti išsamią kokybinę ir kiekybinę proceso priemaišų ir skilimo produktų analizę. Kiekvienos priemaišos vietą, turinį ir struktūrą turi patvirtinti kontrolinis produktas. Mes matėme, kad deklaracija buvo išsiųsta užpildyti, devynis kartus iš dešimties šio gabalo priemaišų nesuprato.

Stabilumo tyrimai
Atliekant ilgalaikio stabilumo ir pagreitintus bandymus, būtina nustatyti, kurie skilimo produktai yra dominuojantys ir kokia turinio tendencija. Naudojant priemaišų kontrolę, galima tiksliai įvertinti ir stebėti. Klientas atliko somatostatino preparato stabilumo tyrimą ir nustatė, kad skilimo smailė sparčiai auga pagreitintomis sąlygomis, todėl išanalizavome jį MS ir susintetinome, kad patvirtintume struktūrą, o tada klientas pajuto palengvėjimą apie tai pranešęs.

Partijos išleidimo bandymas
Po pateikimo į rinką kiekviena API arba formuluotė turi būti išbandyta dėl atitinkamos medžiagos. Priemaišų kontrolė yra pagrindinės išleidimo bandymų priemonės.

Informacija apie generinių vaistų deklaracijas
Priemaišų tyrimai yra pagrindinė padavimo informacijos dalis. Pateikus išsamius priemaišų profiliavimo ir kontrolės duomenis, žymiai sumažėja peržiūros išleidimo rizika.

1 atvejis: farmacijos įmonė, Somalutide generinių vaistų programa
Jie kuria bendrą somatostatino versiją ir jiems reikia viso priemaišų kontrolės rinkinio metodo patvirtinimui. Jiems pritaikėme 15 priemaišų: 6 trūkstamus peptidus, 2 oksiduotas priemaišas, 1 dimerą, 2 riebalų rūgščių šveitimo produktus, 3 su PEG grandine susijusias priemaišas ir 1 deamidacijos priemaišą. Kiekvieno grynumas buvo didesnis nei 95%, naudojant MS ir BMR duomenis. Projekto vadovas sakė: "Somalutide priemaišos yra sudėtingesnės nei kitų peptidų, ypač PEG, kurio ieškojome daugybės įmonių, bet jos visos pasakė, kad negali to padaryti. Bet jūs sugebėjote tai padaryti, o duomenys buvo išsamūs, o tai labai padėjo." Vėliau jų metodo patvirtinimas buvo sėkmingai baigtas, o dabar jie ruošiasi paduoti.

2 atvejis: CRO, specialus PEG grandinės priemaišų tyrimas
Jie ėmėsi kokybiško somatostatino tyrimo projekto, kuriam reikėjo išsamios su PEG grandine susijusių priemaišų analizės. Mes sistemingai sintezavome su PEG- susijusias priemaišas: visiškas PEG grandinės nebuvimas, PEG grandinės ilgio sumažinimas perpus, PEG grandinės galų oksidacija ir PEG grandinės suskaidymas į dvi dalis. iš viso susintetino 8 su PEG- susijusias priemaišas. Klientas naudojo šiuos valdiklius, kad nustatytų visą PEG priemaišų aptikimo metodo rinkinį, kuris tapo svarbiausiu jų pateikimo informacijos akcentu.

3 atvejis: stabilumo tyrimai, biotechnologijų įmonė
Jie atliko somatostatino formulės stabilumo tyrimą ir nustatė, kad skilimo produkto kiekis sparčiai didėjo pagreitintomis sąlygomis, tačiau jie nežinojo, kas tai yra. Mėginį išanalizavome LC-MS, manėme, kad tai riebalų rūgštis tam tikroje vietoje išskirianti priemaiša, tada tikslingai susintetinome ir patvirtinome palyginimu. Jie atliko tyrimą naudodami šią kontrolę ir tiksliai stebėjo šio skilimo produkto tendenciją. Vėliau, teikdami ataskaitą, šią duomenų dalį ekspertai akcentavo, o dėl solidžių duomenų kompensacija nebuvo išrašyta.

Somatostatinas yra labai populiarus produktas, tačiau priemaišų tyrimas yra subtilus darbas, ypač su PEG grandinėmis susijusios priemaišos ir riebalų rūgščių šveitimo produktai, kurių daugelis gamintojų negali susidoroti. Jei atliekate kokybiškus tyrimus ar bendrai kuriate somatostatiną ir jums reikia priemaišų kontrolės, kviečiame pasikalbėti su mumis. Mes padarėme daug darbo, žinome, kokie yra sunkumai, ir žinome, kaip juos įveikti.