Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelikso acetato cGMP gamyba|GnRH antagonisto API|Mokslas-peptidas

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH antagonistas, skirtas pagalbinio apvaisinimo kontroliuojamai kiaušidžių stimuliacijai.Science-Peptide tiekia Ganirelix Acetate pagal cGMP standartą, su brandžiu procesu, aiškiais priemaišų profiliais, palaiko Kinijos, JAV ir Europos deklaracijas ir gali įgalioti susisiekti su DMF.Wel.

Ganireliksas vis dažniau naudojamas pagalbinio apvaisinimo srityje. Pacientai, kuriems atliekama IVF, turi kontroliuoti kiaušidžių stimuliaciją, kad būtų išvengta priešlaikinio folikulų ištuštinimo. Ganireliksas yra „tikslus jungiklis“ - greitai veikiantis-, neturintis „blyksnio efekto“ - ir yra tos pačios klasės kaip cetroreliksas, kitas GnRH antagonistas. Cetroreliksas, kitas GnRH antagonistas.

 

Jis sudarytas kaip dekapeptidas, kurio sekoje yra keletas nenatūralių aminorūgščių: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (didelis arginino kiekis). Dėl šių modifikacijų jis turi didelį afinitetą GnRH receptoriams, vidutinį pusinės-periodį, todėl jį galima švirkšti po oda kartą per dieną. Dozavimo forma paprastai yra užpildyta švirkštimo priemonė, kurią pacientas gali suleisti namuose.

 

Mokslas-Peptide daugiau nei 20 metų dirba su peptidų API, o mes jau keletą metų dirbame su Ganirelix. Šio peptido sintezės sunkumai kyla dėl kelių D- tipo aminorūgščių ir L-Har įvedimo, taip pat priemaišų atskyrimo gryninimo metu. Šiuo metu mes turime stabilų Ganirelix Acetate API tiekimą nuo gramo iki kilogramo, FDA DMF buvo pateiktas ir mes palaikome Kiniją, JAV ir Europą deklaruoti. Priemaišų spektre yra brandžios diferencinės izomerijos (D/L mainų), trūkstamų peptidų ir oksiduotų priemaišų kontrolės schemos.

Ar ganireliksas yra ciklinis dekapeptidas? Tiesą sakant, tai linijinis dekapeptidas be disulfidinių jungčių, turintis ypatingą struktūrą: kelios pirmosios yra D- tipo aminorūgštys, o dvi lizino šoninės grandinės viduryje turi skirtingas acilinimo grupes (adamantankarbonilą ir izonikotinoilą).

Pagrindiniai klinikiniai pritaikymai:

• Kontroliuojama kiaušidžių stimuliacija (COS): naudojama IVF cikluose, siekiant slopinti ankstyvą LH smailę ir užkirsti kelią ankstyvai folikulų ovuliacijai. Pradėkite nuo 5 arba 6 stimuliacijos ciklo dienos, kol prasidės ovuliacija.
• Derinys su FSH: ovuliacijos režimu Ganireliksas antagonizuoja endogeninį GnRH, todėl FSH poveikis yra labiau kontroliuojamas.
• Netinka ilgalaikiam
• API požiūriu, Ganirelikso priemaišų profilis yra gana ypatingas: dėl kelių D-tipo aminorūgščių diferencinė izomerija (pvz., D-tipas keičiasi atgal į L-tipą) yra pagrindinė priemaiša; be to, dvi šoninės{5}}grandinės acilinimo vietos, jei acilinimas yra nebaigtas arba neteisingai acilintas, bus sukurta daugybė susijusių priemaišų. Šiose srityse įdėjome daug pastangų.

1. Procesas yra subrendęs, jo šerdyje yra D-aminorūgštys ir diacilinimas
Ganirelikso sintezės sunkumai slypi tame, kad kelios D-tipo aminorūgštys nėra taip efektyviai sujungtos kaip L-tipas, o dvi lizino šoninės grandinės turi būti atitinkamai prijungtos prie skirtingų acilinimo grupių (adamantankarboksirūgšties ir izonikotino rūgšties). Naudojome tokią strategiją:

• Kietosios-fazės sintezė: Fmoc strategija, D- tipo aminorūgščių sujungimas ilgą laiką, dvigubas sujungimas, jei reikia.
• Ortogonalioji apsauga: dviejų lizinų apsauga buvo pašalinta naudojant skirtingas apsaugines grupes (pvz., Mtt ir Dde), o dvi acilo grupės buvo sujungtos paeiliui po apsaugos pašalinimo, kad būtų išvengta kryžminės reakcijos.
• Gryninimas: buvo atlikta daugiapakopė preparatinė HPLC, kad būtų galima švariai atskirti diferencinius izomerus, trūkstamus peptidus ir monoacilintus produktus (prijungta tik viena acilo grupė).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, o diferencinė izomerizacija buvo<0.10% in several successive batches.

2. Kokybės kontrolė, akcentuojant diferencinius izomerus ir monoacilintas priemaišas
Kiekviena partija išleidžiama testavimui pagal cGMP, atitinkančią USP/EP reikalavimus, o ypatingą dėmesį skiriame:

• Grynumas: HPLC Didesnis arba lygus 99,0%, faktinė partija 99,2% -99,5%.
• Diferencinė izomerija: D-tipo aminorūgštys gali racemizuotis iki L-tipo. Atskyrėme juos patentuota chiraline kolonėlė, valdydami<0.10%.
• Monoacilintos priemaišos: tarpiniai produktai, kuriuose yra prijungtas tik adamantano karbonilas arba tik izonikotinoilas. Kontroliuojamas iki<0.15%.
• Trūkstami peptidai: dažniausiai trūkstamos vietos su kontrolėmis, iš viso trūksta peptidų<0.5%.
• Oksiduojančios priemaišos: tirozinas, triptofanas iš eilės? Ganirelikse nėra triptofano, bet tirozinas gali būti oksiduotas, kontrolė<0.10%.
• Endotoksinas:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilumas užtikrinamas ir ilgalaikis, ir pagreitintas, palaikomas 24–36 mėnesių pakartotinio bandymo laikotarpis. Metodai yra patvirtinti.

3. Visi dokumentai ir DMF

• Ataskaitų teikimo informacija gali būti naudojama tiesiogiai: proceso vystymosi ataskaita (įskaitant pagrindinius diacilinimo etapo parametrus), proceso patvirtinimo programa ir ataskaita, analizės metodo patvirtinimas, stabilumo duomenys, priemaišų profiliavimas (diferencialiniai izomerai, monoacilintos priemaišos ir kt.), struktūrinis patvirtinimas (BMR, MS, IR) ir partijos gamybos įrašai. Bendradarbiaukite su svetainės-auditais.

DMF buvo pateiktas JAV FDA ir gali būti įgaliotas naudoti Kinijoje, JAV ir Europoje.

4. Tiekimo grandinė, specialių medžiagų atsargos

• Ganireliksas naudoja keletą specializuotų aminorūgščių: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){11}}OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, taip pat du acilinimo reagentai. Šių medžiagų tiekėjų nedaug, todėl iš anksto pasidarėme saugos atsargas ir pirkome iš dviejų šaltinių.

• Gamybos įmonė 10 akrų, cGMP standartai, FDA / EMA / NMPA atitiktis, ISO 9001:2015.
• Sintezės gamykla: automatizuota kietosios fazės sintezė, 100 kg talpa
• Valymo dirbtuvės: keli paruošiamieji HPLC rinkiniai
• Šaldymo{0}}džiovinimo cechas: 30 kvadratinių metrų +, pramoninė šaldymo-džiovinimo mašina
• Švarus plotas: ISO klasė 7/8
• QC laboratorija: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, chiralinės kolonos
• Kokybės sistema: pokyčių kontrolė, nukrypimų valdymas, CAPA, tiekėjų auditas, metinė kokybės peržiūra. Bendradarbiavo su FDA, EMA, NMPA{1}}svetainių audito metu.

Vidaus farmacijos įmonė, Ganirelix injekcijos konsistencijos įvertinimas: anksčiau naudotos žaliavos turėjo didelius diferencinės izomerizacijos svyravimus. Pateikėme tris patvirtinimo partijas, o diferencinė izomerizacija stabilizavosi esant mažesnėms nei 0, 06%, taip pat pateikėme kontrolės ir struktūros patvirtinimą. Jie sėkmingai išlaikė vertinimą ir dabar nuolat perka kiekvieną mėnesį.

Europos generinių vaistų kompanija: reikia Ganirelix API, kad būtų galima pateikti ANDA. Įgaliojome DMF ir bendradarbiavome su EMA auditu. Auditorius sutelkė dėmesį į monoacilintų priemaišų kontrolę - pateikėme ortogonalios apsaugos strategiją ir valymo pašalinimo patvirtinimo duomenis. Auditas buvo atliktas, o API tiekėme tik mes.

JAV farmacijos įmonė: kuria Ganirelix užpildytą švirkštimo priemonę, reikalingas didelio grynumo, mažai endotoksinų API. Mes tiekėme keturias partijas iš eilės, kurių grynumas yra 99,3–99,5% ir endotoksinu<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganireliksas yra pagrindinis pagalbinio apvaisinimo vaistas, turintis sudėtingą struktūrą ir aukštus priemaišų kontrolės reikalavimus. Esame sukaupę ilgametę šios rūšies patirtį, stabilų procesą ir pilną dokumentaciją. Jei kuriate Ganirelix preparatus ir jums reikia API, susisiekite su mumis.